국제 연구팀 “유전 변이로 치료 반응 예측…적절한 약물 조기 선택 가능”
제2형 당뇨병·비만 치료제로 쓰이는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 계열 약물이 일부 환자에게는 효과가 떨어질 수 있고, 이는 유전적 요인과 관련 있을 가능성이 있다는 연구 결과가 나왔다.
미국 스탠퍼드대 의대 애나 글로인 교수가 이끄는 국제 연구팀은 13일 의학 학술지 게놈 메디신(Genome Medicine)에서 GLP-1 수용체 작용제 치료 효과가 개인별로 크게 다른 이유를 분석한 결과, 전체 인구의 약 10%가 ‘GLP-1 내성(GLP-1 resistance)’ 관련 유전 변이를 가진 것으로 나타났다고 밝혔다.
글로인 교수는 “일부 임상시험에서 특정 유전 변이를 가진 환자들은 GLP-1 약물 6개월 치료 후에도 혈당이 충분히 낮아지지 않았다”며 “치료 반응을 예측할 수 있다면 환자에게 더 적절한 약물을 빠르게 선택할 수 있을 것”이라고 말했다.
위고비와 오젬픽 같은 GLP-1 약물은 제2형 당뇨병 환자의 4분의 1 이상이 사용하고 있고, 비만 치료 효과가 확인되면서 점점 더 많이 처방되고 있다.
연구팀은 특정 유전자 변이를 가진 제2형 당뇨병 환자에게 GLP-1 약물 효과가 잘 나타나지 않는 내성이 있을 가능성을 10년 전 처음 발견했으나 그 작용 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않았고 지적했다.
이들은 인간과 생쥐 실험, 당뇨병 치료제 임상시험 데이터 분석 등 10년간의 국제 공동 연구를 통해 GLP-1 등 여러 호르몬 활성화에 중요한 PAM 효소의 기능을 떨어뜨리는 유전 변이가 있을 경우 GLP-1 약물에 대한 ‘기능적 저항성’이 나타난다는 사실을 확인했다.
이런 PAM 유전 변이는 일반 인구의 약 10%가 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
연구팀은 PAM 유전자 변이가 있는 사람은 혈당 조절에 중요한 GLP-1 수치가 높아도 생물학적 효과는 감소한다며 이는 같은 혈당 감소 효과를 내기 위해서는 더 많은 GLP-1 효소가 필요한 ‘기능적 저항성’ 상태를 의미한다고 말했다.
또 실험 결과 PAM 유전자 변이를 가진 사람과 PAM 유전자가 제거된 생쥐는 모두 GLP-1 농도가 증가했지만 혈당 조절 효과는 개선되지 않았다.
연구팀은 이는 GLP-1이 충분히 있어도 제대로 작용하지 않는 내성 상태를 시사한다며 이 내성은 GLP-1 수용체 자체의 문제라기보다는 신호 전달 과정에서 발생하는 것으로 보인다고 설명했다.
이런 경향은 1천119명 대상의 임상시험 데이터 분석에서도 확인됐다. PAM 변이를 가진 환자는 GLP-1 약물 치료 후 당화혈색소(HbA1c) 감소 폭이 더 작았고, 치료 목표에 도달한 비율도 낮았다. 6개월 치료 후 목표 혈당에 도달한 비율은 PAM 변이가 없는 경우 약 25%였지만, 변이 보유자는 11.5~18.5% 수준에 그쳤다.
반면 설포닐우레아나 메트포르민, DPP-4 억제제 등 다른 당뇨병 치료제에서는 이런 차이가 나타나지 않아, PAM 유전 변이가 GLP-1 계열 약물에만 선택적으로 영향을 미치는 것으로 분석됐다.
연구팀은 다만 이 유전 변이가 GLP-1 약물의 체중 감소 효과에 미치는 영향에 대해서는 명확한 결론이 나오지 않았다며 자료가 충분하지 않아 추가 연구가 필요하다고 밝혔다.
글로인 교수는 “앞으로 GLP-1에 대한 반응성을 높이는 약물이나 내성을 회피할 수 있는 장시간 작용형 제제 개발이 가능할 것”이라며 “유전 정보를 활용한 맞춤형 치료 전략이 중요해질 것”이라고 말했다.
◆ 출처 : Genome Medicine, Anna Gloyn et al., ‘Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists’, https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01630-0
